Los polimorfismos: una barrera contra las enfermedades

mutaciones generticas para evitar enfermedades
Cortesía: Pixabay

Desde la creación del planeta hace millones de años, hasta la aparición de las primeras señales  de vida, que corresponde a la formación de los primeras moléculas orgánicas, tuvieron que ocurrir una gran cantidad de sucesos o mas bien coincidencias por lo que se podría decir que la vida es el resultado de un juego de azar, puesto que solo un pequeño cambio en el transcurso de todos los eventos no hubieran permitido la emergencia de la vida.

La evolución o como me gusta llamarla, El juego de Darwin, concibe una simple idea de evolución a través de la aparición de mutaciones genéticas, y la supervivencia de los individuos más aptos al medio ambiente. Es decir, la naturaleza es selectiva y cruel al permitir solo la permanencia de la especie mejor adaptada. Por ello todas las especies están en medio de una carrera por la supervivencia.

mutaciones generticas para evitar enfermedades
Cortesía: Pixabay

Los seres humanos estamos sumergidos en una época tecnológica, donde se ha alcanzado el ápice en todas las áreas- cultura, sociedad, poderío militar, medicina, comunicaciones, transporte, entre otras- y estas junto a los continuos avances repercuten en nuestra esperanza de vida e inclusive parecen dar cavidad a la idea alcanzar la tan anhelada inmortalidad. Sin embargo aun con esto, nuestras vidas siguen siendo amenazadas cada día por distintos cazadores especializados en sobrevivir a nuestras expensas, patógenos para nuestras salud que evolucionan cada vez y crean nuevas armas para sobrevivir y prevalecer sobre nuestra existencia.


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Enfermedades que afectan y ponen en peligro nuestras vidas, están al asecho cada día. Solo una cosa se interpone entre ellos y nosotros, y eso es, el sistema inmunológico, nuestro guardián que nos salvaguarda de todos esos continuos intentos de conquista por parte de los microbios. Cada día nuestro sistema inmune pelea múltiples batallas por nosotros sin que nos demos cuenta, sin embargo hay situaciones en la cuales no puede llevar a cabo su función, y es allí cuando aparecen las enfermedades. sin embargo la evolución nos da algunas soluciones para lidiar con esto, y son las mutaciones. Las siguientes mutaciones son algunas de esas que nos proveen inmunidad o disminuyen el riesgo de padecer ciertas enfermedades.

Gen NPC1L1

El metabolismo del colesterol se encuentra regulado a distintos niveles, de tal forma que se establece un equilibrio entre las fuentes de colesterol, como son la absorción intestinal y la síntesis endógena, y las vías de eliminación, que incluyen principalmente la excreción y, en menor medida, su utilización metabólica. La alteración de algunos de estos procesos da lugar a alteraciones patológicas consecuente a un aumento del nivel de colesterol en sangre. La proteína NPC1L1 es uno de los transportadores (canal) que permite el la absorción de colesterol y esteroles vegetales.

Se han realizado diversos estudios que han demostrado una relación entre las variantes genéticas del gen NPC1L1 sobre la concentración plasmática de colesterol de baja densidad (LDL) o conocido como, colesterol malo. Este mismo gen es el sitio diana o el punto de acción de la ezetimiba, un fármaco utilizado como tratamiento para combatir la aterosclerosis, que disminuye la absorción de colesterol a nivel intestinal.

aterosclerosis
La ateroesclerosis va produciendo estrechamientos de la luz arterial en donde se pueden acumular numerosas infecciones. Cortesía: Wikimedia Commons

Nuestros genes poseen dos sitios en nuestro pool genético que corresponden a la información proveniente de nuestros progenitores (papa y mama), por lo tanto se puede decir que tenemos dos copias funcionales de un mismo gen. En  este caso se ha demostrado que una alteración de una parte o de todas las copias del gen NPC1L1 disminuye las concentraciones plasmáticas de LDL  y por lo tanto reducen en un 50% el riesgo de padecer un infarto del miocardio. Una presencia de la  forma inactiva en las dos copias del gen NPC1L1 bajan a la mitad las concentraciones plasmáticas de LDL.


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El cardiólogo Nathan O. Stitziel, explica «la presencia de esta mutación nos da un efecto similar al que tuviéramos al estar  tomando un fármaco que inhibiera este gen». Los datos obtenidos  apuntana que más allá de reducir el colesterol, Las personas con alguna de estas mutaciones presentaban unos 12 mg/dL menos de colesterol LDL, comparado con las personas sin ninguna mutación. La presencia de alguna de estas mutaciones se asoció a aproximadamente la mitad de riesgo de padecer un infarto de miocardio.

Rasgo drepanocitico y el antígeno de Duffy

La malaria es una de las enfermedades parasitarias más importante a nivel mundial, presente en más de cien países del globo terráqueo, sobre todo en los países cercanos a los trópicos. Según la Organización mundial de la salud, cada año hay alrededor de 200 millones de casos y unas 500.000 muertes. La enfermedad en los seres humanos puede ser ocasionada por cualquiera de cuatro especies del parasito Plasmodium: Malarie, Ovale, Vivax y Falciparum, siendo esta última la más grave y la que origina el mayor número de muertes.

La infección se produce cuando la hembra del Anopheles inocula los esporozoítos del parásito, localizados en sus glándulas salivales, en el torrente sanguíneo del paciente. Los esporozoitos invaden las células del parénquima hepático e inician un período de reproducción asexuada que origina millones de merozoítos los cuales invaden los eritrocitos, dando comienzo así a los síntomas y signos clínicos de la infección. La invasión a las células sanguíneas es posible gracias a la presencia de un receptor específico localizado en la membrana del eritrocito.

En la enfermedad grave se presenta, además de fiebre, ictericia y hepatoesplenomegalia, convulsiones, anemia grave, hemorragias, hipoglicemia, acidosis, falla renal, hipotensión, edema pulmonar y coma.


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El problema de la malaria se ha acentuado en los últimos años por la presencia, cada vez creciente, de cepas resistentes a la cloroquina y a otros tratamientos. Por otra parte, numerosos intentos para desarrollar una vacuna, algunas de las cuales fueron recibidas inicialmente con mucho entusiasmo, han resultado infructuosas. Como si esto fuera poco, con el tiempo han aparecido muchas cepas de Anópheles resistentes a los insecticidas empleados en el control de vectores.

La hemoglobina normal de un adulto se compone por dos cadenas de a-globina y dos de b-globina, o que podríamos relacionas con formas esféricas. La drepanocitosis o anemia falciforme es una hemoglobinopatía de carácter genético, causada por una mutación en la posición 6 del gen de la b-globina (HbB), ocurriendo la sustitución del ácido glutámico por valina. La forma anormal producida, denominada hemoglobina S, hace  que los glóbulos rojos se vuelvan rígidos y con forma de hoz, impidiendo que los mismos atraviesen los vasos sanguíneos y lleguen a los órganos.

Los efectos clínicos provocados por esta enfermedad son bastante variables, dependiendo de que los individuos sean portadores de rasgo drepanocítico (HbAS, que presenta el alelo normal A y el alelo mutado S) o si son individuos enfermos (HbSS, individuos homocigóticos para el alelo mutado S). Los individuos portadores, casi nunca presentan síntomas y cuando se presentan, estos son muy leves. Sin embargo  los individuos enfermos presentan síntomas graves como anemias severas, infecciones graves y lesiones en órganos vitales, provocando una disminución  en la esperanza media de vida. La variante S de la hemoglobina se halla ampliamente distribuida por todo el mundo, presentando frecuencias muy elevadas en el África subsahariana (especialmente en la región occidental), en el Oriente Medio y en algunas zonas de India.

malaria en el áfrica
El antígeno de Duffy es prácticamente inexistente entre la población del África Occidental, lo que los provee, pese a sus bajas condiciones socioeconómicas, de una increíble resistencia contra la Malaria. Cortesía: Lisa Kristine/ The Wild Magazine

La drepanocitosis fue una de las primeras hemoglobinopatías a ser asociadas a una protección 20 contra la malaria. Anthony Allison, en 1954, constató que los eritrocitos de los individuos con rasgo drepanocítico eran más difícilmente parasitados por P. falciparum que los normales, concluyendo que los individuos heterocigóticos tendrían una ventaja selectiva en las regiones hiperendémicas de malaria.


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Esta inmunidad se debe a la interferencia en la adhesión completa del parásito al glóbulo rojo, debido a que este presenta gracias al rasgo falciforme una alteración estructural de una proteína llamada PfEMP-1. Afectando así la capacidad invasiva del parásito.

Otra forma de inmunidad contra uno de las cuatros formas de la malaria, es a través de inexpresión del antígeno Duffy; El Plasmodium vivax, la segunda especie de Plasmodium más prevalente en el mundo, infectando a unas 80 millones de personas por año, aunque esté ampliamente distribuido en los países tropicales, es prácticamente inexistente en África Central y Occidental (zonas con un genotipo donde el antígeno de Duffy está ausente).

Esta ausencia se ha explicado por la falta del antígeno Duffy en la mayor  parte de la población. El antígeno Duffy, también llamado de antígeno Duffy receptor para quimiocinas (DARC), es el medio por el cual el plasmodium vivax realiza su invasión a los globulos rojos del humano, por lo tanto su ausencia es un medio de resistencia contra la infección de este parasito.

Gen CCR5

El virus ingresa a través de fluidos corporales  a la mucosa, y durante las primeras semanas de infección, el VIH desencadena un síndrome retroviral aguda, que es imperceptible de las otras infecciones virales comunes causantes de cuadros gripales, desencadenando un cuadro de síntomas inespecíficos y variables. Luego, la enfermedad pasa a un estado de actividad, en la cual pasa desapercibido y no se presentan manifestaciones clínicas, pero nuestro protector -el sistema inmune- se deteriora de manera gradual, dejando así de cumplir correctamente su función.

Como dice el dicho popular “cuando el gato no está, los ratones hacen fiesta” esta frase hace alusión al estado de inmunodeficiencia que genera el VIH, y por lo que en ausencia de nuestro vigilante, los patógenos están libres de hacer daño a nuestro cuerpo. El VIH no causa la muerte directa del enfermo, sino que esta es el resultado de una infección secundaria al estado de inmunosupresión adquirida.

Desde 1983 cuando el VIH fue descubierto por Luc Montagnier y Francoise Barré-Sinuossi, ganadores del Premio Nobel de Medicina (2008). Según cifras actualizadas de la Organización mundial de la salud (OMS), se estima alrededor de 36,7 millones de infectados a nivel mundial con el virus del VIH. Así que esta enfermedad constituye uno de los retos que tiene que superar la medicina moderna.  El virus del VIH a diferencia de otros virus, se caracteriza por ser un pésimo infectante, pues solo se transmite a través de transfusiones, congénita (embarazo) y a través de relaciones sexuales, y las probabilidades de que se transmita a través de otro mecanismo son muy pequeñas (menos del 0.01%) por lo que usted puede abrazar, besar y hablar con alguien que tenga VIH.


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A nivel molecular, el VIH  entra a ciertas células de nuestro cuerpo utilizando unas proteínas en la superficie, similares a unas antenas, llamadas receptores. Los receptores tienen la función de ser como una cerradura que regulan las  puertas de entradas de las células. Cuando tienen contacto con una molécula, generalmente otra proteína, transmiten el mensaje hacia el interior de la célula, lo que se denomina una transducción de una señal. El VIH infecta a los seres humanos ingresando a los linfocitos T (glóbulos blancos que forman parte del sistema inmune) a través de su receptor denominado CD4. La evolución normal de la enfermedad hace que el VIH luego de infectar a los linfocitos T CD4 normalmente los destruye y afecta al sistema inmune en general causando las infecciones que caracterizan a este síndrome.

Se ha demostrado que para que el VIH finalmente pueda infectar los linfocitos T necesita la presencia de otro co-receptor llamado CCR5. La unión en conjunto de los receptores CD4 y CCR5 con las proteínas del VIH, permiten el ingreso del mismo a la célula, y de esa manera, poder infectar los linfocitos T.

CCR5 gen y el sida
El gen CCR5 es la puerta de entrada para que el VIH consiga infectar al sistema inmunológico humano. Cortesía: Wikimedia Commons

La naturaleza una vez más nos da una de las soluciones para evitar la infección por el VIH. La resistencia a esta infección esta mediada por una mutación en el gen CCR5 (localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 3: 3p21) llamada CCR5-delta32. El resultado de la mutación CCR5-delta32 es la síntesis de una proteína que no es funcional, o sea, el receptor no cumple su función normalmente. Eso significa que uno de los componentes de la ‘’puerta de entrada’’ no funciona, y por ende, el VIH no va a poder entrar a los linfocitos, y, como consecuencia no va a poder infectarlos.

Las personas que tienen 2 copias del gen CCR5 mutado (alterado) con la variación llamada delta32 son inmunes a la infección por el VIH. Esto significa que si una persona tiene sus 2 copias del gene CCR5 mutadas, esta no se va a infectar con el VIH. Este sorprendente fenómeno no es infrecuente, ya que ocurre en aproximadamente 1% de las personas de raza blanca (descendientes de Europa del Norte, caucásicos). Una teoría sugiere que esta mutación se originó en Escandinavia (Dinamarca, Noruega y Suecia) y migró hacia el sur de Europa con las invasiones que realizaron los vikingos de acuerdo al estudio publicado por Novembre y colaboradores en la revista PLoS Biol (2005).

La evolución, y por ende las modificaciones a nivel genético nos pueden generar ventajas adaptativas contra el medio ambiente y las enfermedades. Nuestra historia lo demuestra, estas mutaciones lo confirman, y solo es cuestión de tiempo para que la medicina se base en modificaciones a nivel atómico en el genoma para producir mecanismos que puedan revertir  procesos patológicos. Son las reglas de la naturaleza, son las reglas de la vida, son las reglas del juego.

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